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肝细胞内外胆红素的转运肝细胞内外胆红素的转运 bilirubin 胆汁转运机制胆汁转运机制 血窦面胞膜血窦面胞膜 Na+/K+ATP 酶维持膜两侧电化学梯度酶维持膜两侧电化学梯度 Na 无关转运蛋白无关转运蛋白-有机阴离子胆汁酸和胆红素有机阴离子胆汁酸和胆红素 Na 相关转运蛋白相关转运蛋白-甘氨酸甘氨酸/牛磺酸牛磺酸结合胆汁酸结合胆汁酸 毛细胆管面胞膜毛细胆管面胞膜 有机阴离子转运蛋白有机阴离子转运蛋白-胆红素胆红素-葡萄糖醛酸化合物葡萄糖醛酸化合物 胆汁酸转运蛋白胆汁酸转运蛋白 多重耐药蛋白多重耐药蛋白(MDR)I 有机阴离子有机阴离子 多重耐药蛋白多重耐药蛋白(MDR)III 分泌磷脂分泌磷脂 胆红素的分类胆红素的分类 非结合胆红素非结合胆红素 血红蛋白形成的游离胆红素血红蛋白形成的游离胆红素,间接胆红素间接胆红素 脂溶性脂溶性,与白蛋白配位结合在血循环中运输与白蛋白配位结合在血循环中运输 结合胆红素结合胆红素 胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成胆红素葡萄糖胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成胆红素葡萄糖醛酸脂醛酸脂,约占胆红素总量的约占胆红素总量的 75%。其中胆红素双。其中胆红素双醛糖酸脂占正常胆汁的醛糖酸脂占正常胆汁的 70%-80%；胆红素单醛；胆红素单醛糖酸脂占糖酸脂占 20%-30%蛋白非结合型胆红素蛋白非结合型胆红素 未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素 胆汁转运机制胆汁转运机制 肝细胞内胆汁酸转运肝细胞内胆汁酸转运 3-羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶 内质网膜微粒体内质网膜微粒体 内质网和内质网和 Golgi 体体 毛细胆管周围肌动蛋白微丝收缩毛细胆管周围肌动蛋白微丝收缩 远端小胆管细胞远端小胆管细胞 分泌碳酸氢盐分泌碳酸氢盐 主动交换吸收熊去氧胆酸主动交换吸收熊去氧胆酸 排泌功能排泌功能 胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞 临床生化临床生化 应由胆汁排泄的物质排出受阻应由胆汁排泄的物质排出受阻 胆盐胆盐,胆红素胆红素,胆小管酶等在血液中积聚胆小管酶等在血液中积聚 形态学形态学 肝细胞和胆管内胆汁积聚肝细胞和胆管内胆汁积聚 胆汁淤积胆汁淤积 (Cholestasis)定义定义 Sherlock S,Dooley J.Diseases of the liver and Billary System.9th Edit,1993 肝细胞肝细胞 胆汁胆汁 炎症炎症,药物药物 酒精酒精,胆酸胆酸 激素激素 PSC,PFIC BRIC,ICP 囊性纤维化囊性纤维化 PBC 胆石胆石 肿瘤肿瘤 PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积;BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积;ICP:妊娠肝内胆汁淤积;病理生理 胆汁淤积的病理生理作用体现在胆汁成分反流胆汁成分反流到体循环到体循环、不能进入肠道排泄不能进入肠道排泄：胆红素潴留胆红素潴留混合性高胆红素血症、尿胆红素阳性、大便白色 胆盐胆盐瘙痒、脂肪痢及低凝血酶原血症（脂肪和维生素K吸收）、骨质疏松或骨软化（维生素D吸收障碍）、高脂血症（胆固醇和磷脂在体内潴留及酯化障碍）脂质脂质不影响甘油三酯，但可生成异常低密度脂蛋白,即所谓脂蛋白X。临床和实验室诊断 提出了几个特别问题：溶血溶血？单纯的胆红素代谢紊乱单纯的胆红素代谢紊乱(不常见不常见)？肝细胞疾病肝细胞疾病(常见常见)？胆道阻塞胆道阻塞(发生率居中发生率居中)？确诊有肝胆疾病：慢性还是急性？原发、继发？病毒？酒精？药物引起的损伤？肝内胆淤积 肝外胆汁淤积？手术治疗？并发症？黄疸的诊断黄疸的诊断 肝外胆汁郁积肝外胆汁郁积 以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍 肝内胆汁郁积肝内胆汁郁积 参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞、参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞、胆小管形态和功能完整性受到破坏胆小管形态和功能完整性受到破坏 长期肝外胆汁郁积或梗阻未能解除长期肝外胆汁郁积或梗阻未能解除 胆汁郁积胆汁郁积 的分类的分类 检测指标 肝内胆汁淤积 肝外阻塞 病因 肝炎、药物、胆管炎等 结石、癌肿等 黄疸与症状关系 症状缓解黄疸出现 黄疸加重、症状也重 肝脏 轻中度肿大 中重度肿大 GPT、GOT 升高 升高不著 ALP(AKP)升高不明显 升高明显 ALP同功酶 ALP-增高 ALP-增高 GGT 升高不明显 升高明显 5-NT 升高不明显 升高明显 LP-X 增高300mg 总蛋白 降低 正常 球蛋白 升高 正常 血清铁 升高 正常或偏低 凝血酶原时间 Vitk不能纠正 Vitk可以纠正 B超 肝内、外胆管不扩张 肝内、外胆管扩张 胆囊 不大,可有肝、脾肿大 胆囊可增大,可见结石或肿瘤 皮质激素试验性治疗 强的松30mg/d7d 血清胆红素降低 40%50%以上 无反应 表表2 2 肝内、肝外阻塞性黄疸鉴别肝内、肝外阻塞性黄疸鉴别 IHC 的的机制机制 肝细胞膜 质膜脂类改变、膜流动性降低 膜转运系统障碍 Na+/K+ATP 酶（胆小管内胆流必需的酶）/其他载体抑制 微粒体羟化酶（受抑制）可催化生成溶解度低的胆汁酸 细胞骨架破坏:微管,微丝,连接系统(运动功能)胆道内胆汁成分重吸收增加 质膜流动性取决于膜上磷脂质膜流动性取决于膜上磷脂/胆固醇之比胆固醇之比,及磷脂动态流动及磷脂动态流动;磷脂磷脂自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度 质膜流动性质膜流动性 Na+/K+ATP 酶活性下降酶活性下降 质膜流动性质膜流动性 Na+/K+ATP 酶活性酶活性 膜电化学梯度改变膜电化学梯度改变 胆汁酸等钠依赖性胆汁酸等钠依赖性 同向转运系统障碍同向转运系统障碍 胆汁流速减缓胆汁流速减缓 肝内胆汁郁积肝内胆汁郁积 微管破坏微管破坏 微丝破坏微丝破坏 连接系统受损连接系统受损 肝细胞内肝细胞内转运转运 胆汁流速胆汁流速 胆小管收胆小管收缩力缩力 胆管与血窦胆管与血窦 之间连通之间连通 细胞骨架结构受损细胞骨架结构受损 肝功生化指标特征肝功生化指标特征 胆汁淤积胆汁淤积 TBIL,DBIL均增高均增高 DBIL/TBIL 60%TBA 增高增高 ALP 及及-GT 增高增高 肝细胞损伤肝细胞损伤 ALT 及及 AST 均增高均增高 AST ALT AST/ALP 5AST/ALP 5，肝细胞损伤为主，肝细胞损伤为主 AST/ALP 2AST/ALP 2，毛细胆管损伤为主，毛细胆管损伤为主 2 AST/ALP 52 AST/ALP 171 mol/L ALT、AST 增高幅度相对较小增高幅度相对较小 ALT、AST 峰值下降时峰值下降时,TBIL持续上升持续上升 黄疸程度与症状分离黄疸程度与症状分离 无肝性脑病无肝性脑病 黄疸达高峰时黄疸达高峰时,消化道症状缓解消化道症状缓解 黄疸程度与黄疸程度与 PT 分离分离 PTA 40%与重型肝炎的鉴别与重型肝炎的鉴别 Vit K 依赖性凝血因子生成减少依赖性凝血因子生成减少 严重消化道症状严重消化道症状,导致导致 Vit K 摄入不足摄入不足 长期瘀胆长期瘀胆,胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性Vit K 吸收不良吸收不良 Vit K 纠正试验予以确认纠正试验予以确认 注射单剂维生素注射单剂维生素 K1 10 mg,24 h后后,PTA 上上升升 30%以上以上 连续注射连续注射 3 d 后后PTA恢复正常恢复正常 凝血因子 II VII IX 和 X 等在肝细胞内合成,需由维生素K参与,通过细胞膜释放至细胞外 故当 Vit K缺乏时,将影响依赖维生素K凝血因子的生成 长期淤胆的潜在危害长期淤胆的潜在危害 细胞变性坏死细胞变性坏死 潜在的肝细胞毒性潜在的肝细胞毒性-肝细胞凋亡和坏死肝细胞凋亡和坏死 抑制抑制肝细胞再生肝细胞再生 局部炎症反应局部炎症反应,门脉及其周围纤维化门脉及其周围纤维化 细胞免疫性损伤细胞免疫性损伤 调控调控 MHC-1 在肝细胞上的表达上调在肝细胞上的表达上调 潜在性肾小管损害作用潜在性肾小管损害作用“黄疸肾”“黄疸肾”,不同于肝肾综合症不同于肝肾综合症 MHC-1:主要组织相容性抗原复合体 I IHC 的常见病因的常见病因 病毒性肝炎淤胆型病毒性肝炎淤胆型 A.急性急性/慢性淤胆型肝炎慢性淤胆型肝炎 B.纤维淤胆性肝炎纤维淤胆性肝炎 药物性药物性/中毒性肝炎中毒性肝炎 酒精性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病酒精性肝病 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 妊娠期黄疸妊娠期黄疸 淤胆型肝炎淤胆型肝炎 Cholestatic hepatitis 以以 IHC 为主要表现的病毒性肝炎为主要表现的病毒性肝炎 又称又称“毛细胆管型肝炎”“毛细胆管型肝炎”可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期 发生率约占病毒性肝炎的发生率约占病毒性肝炎的 3%病程长病程长,恢复慢恢复慢 一般病程一般病程 3-4 个月，个别可迁延半年以上个月，个别可迁延半年以上 淤胆型肝炎淤胆型肝炎 急性淤胆型急性淤胆型 HBV、HAV、HEV的发生率分别占的发生率分别占 36.5%、2.7-4.59%、0.19-20%慢性淤胆型慢性淤胆型 慢性肝炎、肝硬化发生率约慢性肝炎、肝硬化发生率约 32、43 HBV 80-87、HCV 6、B+C 10.8-15 纤维淤胆性肝炎纤维淤胆性肝炎 Fibrosing cholestatic hepatitis,FCH 定义定义：原指：原指 HBV 感染的感染的 OLT 受者中的一种特殊的重型病毒性肝炎，受者中的一种特殊的重型病毒性肝炎，具有独特的临床和肝脏病理组织学表现，具有独特的临床和肝脏病理组织学表现，后来发现可见于各种原因后来发现可见于各种原因引起的严重免疫状态，引起的严重免疫状态，免疫抑制诱导暴发性肝衰竭 别名别名：纤维溶细胞性肝炎：纤维溶细胞性肝炎 fibrosing cyto1ytic hepatitis、脂肪病毒或纤维病毒性肝炎脂肪病毒或纤维病毒性肝炎 Steatviral,Fibroviral 病理病理：溶细胞性肝细胞坏死、缺乏明显肝内淤胆：溶细胞性肝细胞坏死、缺乏明显肝内淤胆；内质网肿胀和肝内质网肿胀和肝细胞退行性变，包括脂肪变性和纤维化而无明显炎症改变细胞退行性变，包括脂肪变性和纤维化而无明显炎症改变 特点特点：临床经过凶险、患者多于发病后数月甚至数周内因暴发性肝：临床经过凶险、患者多于发病后数月甚至数周内因暴发性肝衰竭而迅速死亡衰竭而迅速死亡 发生发生 FCH 的各种免疫抑制状态的各种免疫抑制状态 慢性慢性 HBV 感染感染 肾肾,骨髓等肝外器官移植并进行免疫抑制治疗后骨髓等肝外器官移植并进行免疫抑制治疗后 患急性淋巴母细胞白血病而接受化疗者患急性淋巴母细胞白血病而接受化疗者 终末期艾滋病患者终末期艾滋病患者 原无原无 HBV 感染感染 在移植围手术期等过程中感染在移植围手术期等过程中感染 HBVHBV、并接受免疫抑、并接受免疫抑制治疗者制治疗者 HCV 感染者感染者 在接受肝、在接受肝、肾、心脏移植后或在围手术期新感染肾、心脏移植后或在围手术期新感染 HCV HCV 者者 FCH 的发病和病程的发病和病程 起病起病 OLT 术后术后 1 个月个月-数年内均可发生数年内均可发生 多于多于 OLT 术后术后 4-23 个月出现个月出现 通常初始伴有明显的临床症状通常初始伴有明显的临床症状 病程及预后病程及预后 多在多在 3-4 个月内个月内,甚至甚至 2-6 周内因肝功能衰竭周内因肝功能衰竭及相关严重并发症而死亡及相关严重并发症而死亡 临床治愈长期存活仅属个别报道临床治愈长期存活仅属个别报道 FCH 的临床表现的临床表现 初期初期-出现进行性黄疸伴肝脏肿大出现进行性黄疸伴肝脏肿大 1.恶心、恶心、乏力、黄疸和腹痛乏力、黄疸和腹痛 2.黄疸可突然出现并进行性加重黄疸可突然出现并进行性加重 3.肝脏不同程度肿大肝脏不同程度肿大,可伴肝区可伴肝区隐痛或胀痛隐痛或胀痛 快速进展期快速进展期-迅速发生