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无菌药品风险评估大全 质量风险管理 本章将探讨以下问题： ▲ 注射剂产品的特殊要求是什么？ ▲ 怎样在注射剂产品的生产过程中运用风险管理？ ▲ 对于注射剂车间的风险管理需考虑哪些方面？ ▲ 非最终灭菌产品风险管理有无特殊要求？ 药品生产许可持有人必须制造确保适合预期用途，符合上市许可要求的药品，不能由于安全性、质量或有效性不足而将患者置于风险。达到该质量目标是高级管理者的职责，同时也需要企业内部各层次、各部门员工，以及企业的供应商、销售商共同参与并承担义务。要可靠达到这样的质量目标，必须有一个综合设计、正确实施的质量系统，整合GMP法规、质量控制、质量保证体系与质量风险管理。其应当全部文件化并对有效性进行监测。应配备胜任人员，合适和足够的厂房、设备与设施。 建立、实施并维护一个有效的质量管理系统是为了持续稳定地生产出符合质量要求的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面。 ●　为生产符合法规要求、注册标准，并满足内外部客户的需求的产品提供保证。 ●　能够减少或防止产品召回、退货或损毁，以及有缺陷的产品进人市场。 ●　为一系列新的概念和方法提供了实施的架构，比如：质量源于设计（指将质量管理贯穿于从产品开发开始的整个生命周期）、持续改进，以及药品生产工艺中的风险管理等。 ● 企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，量身制定相应的质量系统。 ● 使系统始终处于受控状态，即，通过对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。 ● 推动持续改进，包括：产品质量改进、工艺改进、降低不稳定性、技术创新、加强企业的质量系统管理等，增强企业不断地满足自身质量需求的能力。 另外，建立并实施一个有效的质量系统，同时深人理解生产工艺和产品知识，并运用风险管理方法，在这些措施的基础上对设施、设备和工艺进行变更，有可能因此减少药监部门对企业的检查次数或缩短检査时间。 本章重点讨论无菌制剂风险管理的要点与要求，质量系统的构建和管理等详细内容， 请参考本丛书的《质量管理体系》分册。 2. 1 质量风险点 近年来，欧美国家和ICH等国际组织或修订其GMP 规范或发布一系列指南性文件,核心内容借鉴了ISO 9001质量管理体系的概念和方法,以满足GMP在建立质量管理体系方面的要求。2010版GMP在“质量管理”和“质量控制与质量保证”中也提出了一系列构建全面质量管理体系的新概念和新要求，诸如质量目标、高层管理者的责任、质量风险管理、质量回顾、纠正和预防措施、持续改进，对1998版GMP中的某些要求进行了深入和细化，如偏差管理、变更控制、审计、OOS的处理、验证管理、投诉处理、产品召回等。 一套有效的质量风险管理方法可以在开发和生产过程中提供一主动的方法以对可能的质量问题进行标识和控制，以进一步确保患者所用药品的高质量。此外，运用质量风险管理可以在出现质量问题时促进决策——有效的质量风险管理可以促进更好和更富有知识的决策，可以给管理者处理公司潜在风险的能力提供更大的保障。质量风险管理的两大主要原则是：质量风险的评估应基于科学知识并最终与保护患者相联系；质量风险管理的资源投入、 形式和文件应与风险的水平相适应。风险评估的一般方式见图2 - 1。 【法规要求】    药品生产成质量管理规范(2010年修订)        第十三条  质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或顾的方式，对质量风险    进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。    第十四条  应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。    第十五条  质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险    的级別相适应。       无菌制剂是指法定药品标准列有无菌检査项目的制剂，而注射剂系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液，其质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染的控制，也需要特别关注防止混淆和交叉污染。本章以注射剂为例探讨无菌制剂风险管理的要点与要求。 生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，设施和公共系统的验证需强调洁净厂房的技术要求，生产必须按以风险分析和控制为基础精心设计并经验证的方法和规程进行，产品无菌或其他质量特性也不能仅依赖于任何形式的最终处理或成品检验。因此，整个风险管理的理念应贯穿于生产与质量管理的全过程。 2 . 2 质量风险管理案例 注射剂包含有多个常见的风险因素。具体的风险因素，不同的企业和生产线各不相同，需要具体问题具体分析。注射剂按照药物制剂根据灭菌工艺不同分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。因此以下分别论述最终灭菌、非最终灭菌产品和注射剂车间常见的风险因素及其控制方法。 在具体案例的介绍中，最终灭菌案例从理论上对无菌、微粒和内毒素的风险进行详细论述，非最终灭菌案例以冻干产品为案例进行风险评估的运用，注射剂车间的风险分析从设施和工艺的验证角度进行论述。 注射剂生产关键控制点见图2 - 2。 2.2.1 最终灭菌产品的质量风险评估案例 A. 无菌保证风险与质量风险控制点 无菌保证的风险主要来自于以下，即: ● 产品灭菌前微生物污染水平 ● 灭菌工艺的可靠性 ● 容器密封完整性 ● 无菌保证管理体系 (1) 产品灭菌前微生物污染水平 产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响： ① 原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。 质量风险控制方法： ● 制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不得检出致病菌。 ● 进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。 ● 对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。 ● 严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。 ② 生产环境 注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的卫生洁净区中进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，应采用A 、B 、C、D 四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。 质量风险控制方法： ● 洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB 50457—2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定的标准。 ● 空调净化系统应保证持续稳定地运行。 ● 空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。 ● 精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。 ● 对环境监控结果进行环境质量统计分析。 ● 根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。 ● 养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。 ● 制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差应对措施。 ③ 生产设备 注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。 质量风险控制方法： ● 设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。 ● 清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。 ● 认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调査、纠正。 ● 最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计算机完成。 ● 与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级应满足ISO8573.1 (GB/T 13277—91)的要求，即露点≤- 40。C , 尘粒数《0.1mg/m3 (药品生产企业可按照A级空气标准评定），含油量《0.1mg/m3。 ④ 人员与生产操作 人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一方面，某些生产操作中，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。生产设备的状况、尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌设备等状态和性能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。 质量风险控制方法： ● 生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。 ● 应配备质地良好的个人防护服装。所有进入洁净室的人员需经过更衣程序培训，制定合理的工作服管理制度。 ● 工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。 ● 选用质量可靠的药液终端过滤器，配合使用适当的预过滤器，以截留药液中的微生物。终端过滤器使用后须经完整性测试，使用周期经过验证。 ● 灭菌前各工序的最长时限应经过验证。 ● 生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品为质量评价提供依据。， ● 包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。设置设备关键参数监控和报警装置。 ⑤ 微生物在产品中的增殖 活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。充足的水分是必要条件，不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液的性质，如有无抑菌性、PH等也能显著影响微生物的繁殖速度。通常可将原料和水混合作为生产的起始时间。一般分为配制时间，从配制结束到灌装结束的时间，从灌装开始到最后一瓶产品灭菌的时间等。在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生物和内毒素污染可视为均匀的，但经过灌装后，就有可能存在污染不均勻的情况。 质量风险控制方法： ● 根据经验和验证制定各步骤的时限。对每一种产品都应进行微生物繁殖验证。通过在产品中接人有代表性的菌株并在生产工艺温度下培养，可直观地获得微生物数量和时间的关系曲线。 ● 生产过程中严格执行各步骤时限。发生偏差后应分批、取样。 ● 对以上各风险因素和风险控制方法效果的评价，可通过对一定周期内产品灭菌前微生物污染水平检验结果进行统计分析而进行，如果超过95% 的样品为低污染水平（如药液不超过10CFU/100ml)，则说明生产过程整体上微生物污染风险控制措施是有效的。 ⑥ 微生物耐热性检查 从灭菌原理可知，产品无菌保证水平不仅与灭菌前产品中的污染数量有关，也与污染菌的耐热参数相关。耐热参数值（D值）的测定是非常繁琐且费时的工作，仅在灭菌工艺验证的微生物挑战试验中进行，很难用在日常质量控制。由于日常生产中产品污染的微生物绝大多数是不耐热的，因此可以通过简便可行的耐热性检查作为日常监控手段。 耐热性检査的步骤如下（应遵循无菌操作的要求）。 ● 将100ml灭菌前的产品经0.45μm滤膜过滤。 ● 滤膜浸没于装有产品的试管中，将试管置于沸水浴中，保持15分钟，迅速冷却。 ● 试管中加入一定量的液体培养基，于30。C~ 35。C培养7天。 ● 如无生长，则通过。如有生长，则说明可能存在耐热菌，需做进一步确认，如：测定D值或与验证用生物指示剂做耐热性比较，以确定产品是否达到无菌保证水平。 (2) 灭菌工艺的可靠性 灭菌工艺的目的是使具有一定微生物污染水平的产品，经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。灭菌工艺的可靠性通过以下四个环节保证。 ① 灭菌设备